了解原发性骨髓纤维化的遗传秘密，以及基因突
简介：根据2016年原发性骨髓纤维化的诊断标准，在纤维化的早期，原代骨髓纤维化可以进一步分为原代骨髓纤维化和显着的纤维化。然而，在随后的更新指南中，将原发性骨髓纤维化精制成三个阶段，即纤维化的早期阶段，早期纤维化和明显的纤维化。纤维化证据的患者。
01原发性骨髓纤维化的遗传摘要，患者需要了解三个主要驾驶子突变
在过去的十年中，研究表明，JAK2/净钙蛋白/MPL基因突变是骨髓增生肿瘤中的主要三个驱动子突变。其中，JAK2V617F突变被认为是骨髓增殖肿瘤中最常见的驱动儿童突变。在95例中，可以在原发性血小板和原发性血小板纤维化患者中检测到95％的正宗红细胞增多症患者。
这些基因突变的发现奠定了研究骨髓纤维化分子机制的基础，并提供了诊断和治疗的标准和方向。骨髓纤维化是原发性骨髓纤维化的基本特征。目前，我们对其发病机理和疾病的演变知之甚少。
骨髓纤维化通常被认为是由于骨髓造血干细胞的异常克隆引起的，这会引起成纤维细胞的反应性增生。这些增生血细胞将异常释放出血板衍生物（PDGF）和转移生长因子（TGF-ββ（TGF-ββ））表皮生长因子和钙蛋白，但其具体机制仍然未知。
因此，在骨髓纤维化发病机理的过程中，除了一些参与该过程的细胞因子外，仍然存在一些遗传突变。这些基因的突变可以刺激骨髓中成纤维细胞的分裂和增殖，从而导致胶原蛋白合成。过多的胶原蛋白纤维积聚在骨髓中，形成骨髓纤维化。
02可以在以下4点中总结骨髓增殖肿瘤患者的特定遗传研究
1. JAK2V617F基因突变
2005年，在骨髓骨髓增殖肿瘤患者中首次在编码Janus激酶2（JAK2）的基因上鉴定了V617F突变。从那时起，许多研究已经证实，有50％以上的原发性或继发性骨髓纤维化患者存在。 JAK2基因的相互突变。
JAK2是一种酪氨酸激酶。 Jaks家族有4个成员。除JAK2外，其他三个是Jaki，Jak3，Tyk2，JAK2基因位于9号染色体短臂2区4 Belt中。同源结构区域的组成可以激活JAK-STAT信号转变途径，该途径在促进红细胞为产生红细胞，生成粒细胞，粒状巨噬细胞，白细胞3和TPO的信号转向过程中起着重要作用。
促进红细胞，催乳素和生长激素由单链组成。这些细胞因子主要由JAK2刺激。 JH2区域可以在生理条件下自抑制JAK2酪氨酸激酶活性，但是当血细胞生长因子的信号刺激它时，JAK2可以刺激造血细胞的增殖和分化。
当碱区域被JH2区域取代时，将617-位bit加密器从摩尔刺转换为苯丙氨酸，然后提高了JH2区域的自抑制功能，激活了JAK2的表达，并导致JAK变为突变。然而，它继续激活的JAK2可以促进细胞增殖活性的增强，并可能显着增强其他下游其他激酶活性。
研究数据表明，JAK -Stat途径的失衡不仅在JAK2V617F突变患者中特别重要，而且在大多数患有骨髓增生疾病的患者中也占据非常重要的位置。肥均高白细胞，大脾脏和基于水的瘙痒在任何水平的任何水平的遗传突变都可以发生。
这与克隆的增生中的JAK2V617F阳性祖先细胞有关。低水平的遗传患者通常伴有血小板，因为低水平的基因突变主要是杂交突变，而高水平的相等位置大多数遗传突变是纯合规突变。
2.网格钙蛋白
网格钙蛋白位于血管内网格中，通过确保正确折叠糖蛋白，成为质量控制机制的主要部分。它还有助于钙的动态平衡，并可以结合几种蛋白质的N-糖基残基。钙网格基因突变与JAK2V617F和MPL阴性患者的原代骨髓纤维化的发作有关。初步研究表明，DEL52突变可以激活STAT5，从而导致细胞因子生长非依赖性细胞。
突变的网状钙蛋白已显示出组合和激活MPL受体的组合。突变网钙蛋白的这种结合/激活可能发生在Intranet和细胞膜之间的任何地方。另外，由于细胞中元钙蛋白变性分泌，因此它们还可以刺激其他细胞（例如单核细胞）产生炎性细胞因子。基于这两种主要突变类型的结构相似性，其他网格蛋白突变已分为1型，2型和其他类型。
在动物模型中，将网格钙蛋白DEL52转化为光谱阴性和C-KIT细胞，然后将其移植到导致致命剂量的小鼠中，这会导致原发性血小板增加症状，并伴随着巨大的剂量细胞核细胞。由增生和造血干细胞扩增引起的血小板。钙蛋白DEL52用于过度注入mRNA，这会导致血小板增加。
3.促进血小板发生受体
MPL是TPO的细胞表面受体。巨细胞是由TPO调节产生的，血小板是由TPO调节产生的。 TPO和细胞因子受体MPL结合以通过JAK-STAT途径诱导信号传导。 MPL外部10的功能增益导致细胞因子的非依赖性生长。据报道，有3％的主要血小板增加了515位氨基酸的病例（W515），最常见的突变是W515L和W515K。
另一个突变体报道了11％的原代骨髓纤维化涉及1P34染色体上的MPL癌基因，该染色体编码血小板以生成受体C-MPL。这种类型的1细胞因子受体结合了血小板来生成和激活下游效应和信号途径，包括STAT3，STAT5和PI3K/AKT，这对于巨细胞的生存和增殖至关重要。
W515位于MPL的交叉膜结构域中，通常可以防止MPL的自发激活。没有TPO，大多数W515的替代将导致MPL激活，并导致JAK2和Stat蛋白信号传递的成分激活以及细胞因子的自主生长。
4，异质性突变
原发性骨髓纤维化患者中，约有10-15％的患者没有上述三个主要突变中的任何一个，因此被称为“三阴性”骨髓纤维化患者。这些患者可能有一系列异质驱动因素，其中许多与JAK/STAT信号传导过度有关。
表观遗传调节基因中的一些突变已在骨髓纤维化中得到证明，包括TET2，ASXL1，EZH2，DNMT3A和IDH1/IDH2。其中，ASXL1中的突变始终与不良结果有关。无论是单个突变体还是高突变风险类别（HMR），包括SRSF2，EZH2和IDH1/2。
此外，连接突变在骨髓纤维化的进展方面起作用。由TET1/2/3组成的TET酶是甲基细胞替代残留羟基的原因。 TET2突变是骨髓纤维化中最常见的突变，不涉及JAK/STAT途径。对于有两种失真的患者，可能在JAK2突变之前或之后发生TET损伤。恶性骨髓疾病通常具有ASXL1基因突变。
ASXL1蛋白与一组蛋白质相互作用，称为多孔蛋白，包括抑制复合物2（PRC2）的多个梳子。他们参与通过核激素受体调整转录。 ASXL1突变导致蛋白质装甲的基础变化，从而增加Hoxa9和Hoxa10表达，并具有更大的恶性潜力。
结论：原代骨髓纤维化的遗传研究取得了长足的进步，但是由于其复杂性因素和许多因素，仍然没有明显的发病机理。基因的研究为讨论骨髓纤维化的讨论开辟了一个新的探索领域。在其基因测试中，一种JAK2V617F，网状钙蛋白，MPL基因突变或其他相关基因突变的患者被定义为 - 纤维化，这为临床诊断和对疾病的进一步理解和早期干预治疗提供了基础。
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